Los dominicos llegaron a Oaxaca a finales del año 1528. En 1551 el Ayuntamiento de la Villa de Antequera donó a los dominicos un terreno comprendido de varias hectáreas para realizar la construcción de un convento. En 1608 fue inaugurado aún sin concluir.
El retablo mayor fue colocado en 1612 y la huerta con el convento fueron terminados en el año 1619. En 1623 el templo fue elevado a rango de universidad en donde se impartían clases de filosofía y teología. En 1659 se iniciaron los trabajos de yesería y el dorado de las bóvedas interiores y escaleras, las torres se iniciaron en 1660 y la construcción total terminó en 1666 al terminar de decorarlo.
A lo largo de la historia el templo y convento de Santo Domingo de Guzmán se han utilizado de diferentes maneras. En 1812 fue ocupado por el ejército realista e insurgente que participaban en la guerra de independencia, también por centralistas y federalistas todo el siglo XIX hasta la llegada de Benito Juárez al mando del país. En 1979 el papa Juan Pablo II visitó y ofreció una celebración religiosa para los enfermos en el templo. El 30 de marzo de 1987 el templo y ex convento fueron declarados como Patrimonio Cultural de la Humanidad por la UNESCO.
Actualmente el templo de Santo Domingo de Guzmán se emplea para celebraciones religiosas, y se encuentra ubicado a seis cuadras del zócalo de la ciudad de Oaxaca.
